• Robert Vincent

Avec une vitesse record, les fabricants de vaccins portent les premiers coups au nouveau coronavirus

Dans cet article de la très sérieuse revue Science, Jon Cohen fait une revue détaillée des différents travaux portant sur la réalisation d'un vaccin contre le Covid-19 et laisse entrevoir des espoirs importants selon des délais qui pourraient être peut-être plus courts que prévus. De nombreuses équipes travaillent en collaboration et avancent à grands pas. Mais les coûts élevés pour arriver à l'élaboration du produit final nécessiteront certainement de faire appel à des apports financiers divers, publics et privés. Indiscutablement, un message d'espoir.


Par Jon Cohen, le 30 mars 2020





Le coronavirus, qui depuis des semaines avait paralysé les hôpitaux de sa ville natale de Seattle, a changé la vie de Jennifer Haller le 16 mars, mais pas parce qu'elle l'a attrapé. Haller, directrice des opérations dans une entreprise technologique de la ville, est devenue la première personne à l'extérieur de la Chine à recevoir un vaccin expérimental contre le virus responsable de la pandémie, et dans les jours qui ont suivi, elle a été inondée par un élan de gratitude. "Il y a eu une énorme positivité, de l'amour et des prières venant à moi à travers le monde », dit Haller. " Nous nous sentons tous tellement impuissants, non? C'était l'une des rares choses auxquelles les gens pouvaient s'accrocher et dire: «D'accord, nous avons un vaccin à venir." Ignorez que cela va prendre au moins 18 mois, mais ce n'est qu'une lumière brillante dans certains cas vraiment dévastateurs. nouvelles à travers le monde."

Le vaccin que Haller s'est porté volontaire pour tester est fabriqué par Moderna, une biotech financièrement solide, qui n'a pas encore mis jusqu'à présent un produit sur le marché. Moderna et la société chinoise China’s CanSino Biologics sont les premiers à lancer des essais cliniques de vaccins de petite dimension contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) pour tester leur inocuité et déterminer s'ils sont capables de déclencher des réponses immunitaires. (L'essai du vaccin CanSino a également commencé le 16 mars, selon des chercheurs de l'Institut Militaire Chinois de Biotechnologie, qui y collabore.) Un tableau de plus en plus élaboré par l'Organisation mondiale de la santé répertorie désormais 52 autres vaccins candidats qui pourraient bientôt suivre. "Il s'agit d'une merveilleuse réponse de la communauté biomédicale à une épidémie", explique Lawrence Corey, virologue au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson, qui a mené des essais de vaccins contre une douzaine de maladies mais n'est pas impliqué dans un effort COVID-19. "C'est à la fois gratifiant et problématique dans le sens de comment faire pour vaincre tout cela?"

D'une manière générale, ces vaccins se regroupent en huit «plates-formes» différentes, parmi lesquelles d'anciens virus en attente (tels que des virus entiers inactivés ou affaiblis, des protéines génétiquement modifiées et la nouvelle technologie d'ARN messager (ARNm) qui est l'épine dorsale du vaccin Moderna) et leurs fabricants qui comprennent les biotech., les universités, les chercheurs militaires et quelques grandes sociétés pharmaceutiques. Le 30 mars, Johnson & Johnson (J&J) a annoncé qu'il pourrait s'agir d'un projet de vaccin COVID-19d'1 milliard de dollars, dont environ la moitié de l'argent proviendrait de la Biomedical Advanced Research and Development Authority des États-Unis si les étapes étaient franchies.

De nombreux virus, dont le VIH et l'hépatite C, ont posé des problèmes aux développeurs de vaccins. Mais le nouveau coronavirus, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), ne semble pas être une cible particulièrement redoutable. Il change lentement, ce qui signifie qu'il n'est pas très efficace pour esquiver le système immunitaire, et les vaccins contre les coronavirus apparentés qui causent le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) ont fonctionné sur des modèles animaux. Corey, qui dirige le United States HIV Vaccine Trials Network, qui a vu un vaccin candidat à nouveau mis en échec, est optimiste quant à un vaccin contre le SRAS-CoV-2. "Je ne pense pas que cela va être si difficile."

L'une des préoccupations est de savoir si les gens développent une immunité durable contre le SRAS-CoV-2, ce qui est crucial étant donné que les vaccins tentent d'imiter une infection naturelle. Les infections par les quatre coronavirus humains qui provoquent généralement des rhumes mineurs ne déclenchent pas une immunité durable. Là encore, les chercheurs ont trouvé des réponses immunitaires durables aux virus responsables du SRAS et du MERS, et génétiquement ils ressemblent beaucoup plus au SRAS-CoV-2. Et contrairement aux virus provoquant le rhume, qui restent dans le nez et la gorge, le nouveau coronavirus cible les voies respiratoires inférieures, où la réponse immunitaire à un agent pathogène peut être plus forte, explique Mark Slifka, un immunologiste qui étudie les vaccins à l'Oregon National Primate Research Centre. "Lorsque vous obtenez une infection dans les poumons, vous obtenez en fait des niveaux élevés d'anticorps et d'autres cellules immunitaires de votre circulation sanguine dans cet espace."

Même avec cet effort tous azimuts, Anthony Fauci, directeur de l'Institut National Américain des Allergies et des Maladies Infectieuses (NIAID), prévoit que le fait de faire vacciner le public "va prendre au moins un an, un an et demi." Et Fauci ajoute "au moins" car les effets secondaires, les problèmes de dosage et les problèmes de fabrication peuvent tous entraîner des retards. Certains appellent déjà à un raccourci éthiquement discutable afin d'accélérer les essais cliniques: donner aux personnes des vaccins candidats puis tenter intentionnellement de les infecter pour voir si elles sont protégées.

Un nouveau vaccin pourrait également être mis à la disposition des agents de santé et autres personnes à haut risque avant même la fin des essais d'efficacité de phase III. Et Stanley Perlman, un vétéran de la recherche sur les coronavirus à l'Université de l'Iowa, suggère qu'un vaccin qui n'offre qu'une protection et une durabilité limitées pourrait être assez bon - au début. "Dans ce type de contexte épidémique, tant que vous avez quelque chose qui nous accompagne et prévient de nombreux décès, cela peut être suffisant", dit-il.



Un meilleur ciblage

Le 13 janvier, 3 jours après que les chercheurs chinois ont rendu publique la séquence complète d'ARN du SRAS-CoV-2, l'immunologiste du NIAID Barney Graham a envoyé à Moderna une version optimisée d'un gène qui allait devenir l'épine dorsale de son vaccin. Soixante-trois jours plus tard, la première dose du vaccin a été administrée chez Haller et d'autres volontaires participant au petit essai au Kaiser Permanente Washington Health Research Institute. En 2016, Graham avait fabriqué un vaccin contre le virus Zika qui est passé de la paillasse de laboratoire au premier volontaire dans ce qu'il pensait alors être un coup de foudre de 190 jours. "Nous avons battu ce record de près de 130 jours", dit-il.

L'effort a bénéficié des leçons que Graham a tirées de ses efforts antérieurs en matière de vaccins, y compris son travail sur le virus respiratoire syncytial (VRS). La recherche d'un vaccin contre le VRS a un passé mouvementé: en 1966, un essai d'un vaccin candidat a provoqué la mort de deux enfants. Des études ultérieures ont identifié le problème comme des anticorps déclenchés par le vaccin qui se sont liés à la protéine de surface du virus mais n'ont pas neutralisé sa capacité à infecter les cellules. Ce complexe viral-anticorps, à son tour, a parfois conduit à des réponses immunitaires détraquées.


Meilleur tir L'Organisation Mondiale de la Santé a recensé des dizaines de candidats vaccins, basés sur une variété de technologies. Deux ont commencé des essais d'innocuité chez l'homme (*).

Plateforme Candidats Sous-unité protéique 18 ARN 8 * ADN 3 Vecteur non réplicatif 8 * Réplication du vecteur 5 Virus inactivé 2 Virus atténué 2 Particule viruslike 1


En étudiant les structures 3D de la protéine de surface du VRS, Graham a découvert que la molécule dynamique avait des orientations différentes avant et après la fusion avec la cellule. Il s’est avéré que seul l'état de pré-fusion a déclenché des niveaux élevés d'anticorps neutralisants, donc en 2013, il a conçu une forme stable de la molécule dans cette configuration. "Il était clair à ce moment-là que si vous n'aviez pas de structure, vous ne saviez pas vraiment ce que vous faisiez", dit Graham. Un vaccin contre le VRS basé sur ce concept a bien fonctionné lors des premiers essais.

L'expérience a été utile en 2015, lorsqu'un membre du laboratoire de Graham a fait un pèlerinage à La Mecque, en Arabie Saoudite, et est revenu malade. Inquiet que ce soit le MERS, qui est endémique chez les chameaux d'Arabie Saoudite et se transmet facilement chez l'homme, l'équipe de Graham a recherché le virus et a finalement mis en évidence un coronavirus froid commun. Il a été relativement facile de déterminer la structure de sa pointe, ce qui a ensuite permis à l’équipe de créer des formes stables de pointes pour les virus du SRAS et du MERS et, en janvier, pour le SRAS-CoV-2. C’est la base du vaccin Moderna COVID-19, qui contient de l’ARNm qui dirige les cellules d’une personne vers la production de cette protéine de pointe optimisée.

Aucune nouvelle stratégie, aucun vaccin ARNm n'a encore atteint un essai clinique de phase III, et encore moins a été approuvé pour son utilisation. Mais la production d'un grand nombre de doses de vaccin peut être plus facile pour les vaccins à ARNm que pour les vaccins traditionnels, explique Mariola Fotin-Mleczek de la société allemande CureVac, qui travaille également sur le vaccin à ARNm pour le nouveau coronavirus. Le vaccin antirabique expérimental de CureVac a montré une forte réponse immunitaire avec un seul microgramme d’ARNm. Cela signifie qu'1 gramme pourrait être utilisé pour vacciner 1 million de personnes. "Idéalement, ce que vous devez faire, c'est produire peut-être des centaines de grammes. Et ce serait suffisant", déclare Fotin-Mleczek.

De nombreuses entreprises s'appuient sur des techniques éprouvées. Sinovac Biotech fabrique un vaccin contre le SRAS-CoV-2 en inactivant chimiquement les particules virales entières et en ajoutant un rappel immunitaire appelé alum. Sinovac a utilisé la même stratégie pour un vaccin contre le SRAS qu'il a développé et testé lors d'un essai clinique de phase I il y a 16 ans, explique Meng Weining, vice-président de Sinovac. "Nous venons tout juste de reprendre l'approche que nous connaissons déjà." Le vaccin contre le SRAS de la société a fonctionné chez les singes et bien que l'on craignait qu'un vaccin contre le coronavirus inactivé puisse déclencher le type de maladie de renforcement des anticorps qui s'est produite avec le vaccin VRS, Meng souligne qu'aucun problème de ce type n'est apparu dans leurs études sur les animaux.

Florian Krammer, virologue à l'École de Médecine Icahn du Mont Sinaï, affirme que les vaccins à virus inactivés ont l'avantage d'être une technologie éprouvée qui peut être étendue à de nombreux pays. "Ces usines de fabrication existent et peuvent être utilisées", explique Krammer, qui a co-rédigé un rapport de situation sur les vaccins COVID-19 qui apparaît en ligne dans Immunity.

CanSino teste maintenant une autre approche. Son vaccin utilise une version non réplicative de l'adénovirus-5 (Ad5), qui provoque également le rhume, en tant que «vecteur» pour transporter le gène de la protéine de pointe du coronavirus. D'autres chercheurs sur les vaccins s'inquiètent du fait que, parce que de nombreuses personnes sont immunisées contre Ad5, elles pourraient provoquer une réponse immunitaire contre le vecteur, l'empêchant de transmettre le gène de la protéine de pointe dans les cellules humaines - ou cela pourrait même causer des dommages, comme cela semblait se produire dans un essai d’un vaccin anti-VIH basé sur Ad5 fabriqué par Merck qui a été arrêté au début de 2007. Mais la même collaboration chinoise a produit un vaccin contre Ebola, que les régulateurs chinois ont approuvé en 2017, et un communiqué de presse de la société a affirmé que son nouveau candidat a généré "de fortes réponses immunitaires dans des modèles animaux " Et a" un bon profil de sécurité." "Je pense que l'immunité Ad5 préexistante et le risque de vaccin contre le VIH ne sont pas un problème", a écrit Hou Lihua, un scientifique travaillant sur le projet à l'Institut de Biotechnologie, dans un courriel à Science, notant que les résultats des essais du vaccin contre Ebola s'ajoutent à leur confiance en l’absence de problèmes.

" Sans ignorer le fait qu’un vaccin va prendre au moins 18 mois, c’est juste une lumière qui brille au milieu de nouvelles vraiment dévastatrices à travers le monde."

Jennifer Haller, qui a reçu la première dose d'un vaccin expérimental COVID-19

Les autres plates-formes vaccinales COVID-19 incluent une version affaiblie en laboratoire du SRAS-CoV-2, une réplique atténuée du virus du vaccin antirougeole qui sert de vecteur au gène de pointe, des sous-unités protéiques génétiquement modifiées du virus, une boucle d'ADN connue sous le nom de plasmide qui porte un gène du virus et des protéines SARS-CoV-2 qui s'auto-assemblent en "particules virus-like". J&J utilise en tant que vecteur, un autre adénovirus, Ad26, qui n'infecte généralement pas les humains. Ces différentes approches peuvent stimuler différents bras du système immunitaire et les chercheurs testent des animaux vaccinés avec le SRAS-CoV-2 pour voir quelles réponses correspondent le mieux à la protection.

De nombreux chercheurs pensent que la protection proviendra en grande partie des anticorps neutralisants, qui empêchent principalement les virus de pénétrer dans les cellules. Pourtant, Joseph Kim, PDG d'Inovio Pharmaceuticals, qui fabrique un vaccin à ADN COVID-19, a déclaré qu'une réponse des cellules T - qui éliminent les cellules infectées - s'est révélée avoir une meilleure corrélation avec l'immunité dans les études sur le singe du vaccin de la société MERS, qui est maintenant en essai de phase II. "Je pense qu'avoir un équilibre entre les réponses des anticorps et des lymphocytes T est probablement la meilleure approche."

Kim et d'autres applaudissent la variété des stratégies. "À ce stade précoce, je pense qu'il est logique d'essayer quelque chose de plausible", dit-il. Comme le dit Stéphane Bancel, PDG de Moderna, "Personne ne sait quels vaccins vont fonctionner."



Produit final


La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), un organisme à but non lucratif créé pour coordonner la R&D sur les vaccins contre les maladies infectieuses émergentes, a encouragé les nombreux efforts dans le domaine naissant du COVID-19. Jusqu'à présent, le CEPI a investi près de 30 millions de dollars dans le développement de vaccins chez Moderna, Inovio et six autres groupes. "Nous avons suivi un processus sélectif pour sélectionner ceux qui, selon nous, ont le plus de chances d'atteindre nos objectifs - qui, selon nous, devraient être les objectifs mondiaux - de vitesse, d'échelle et d'accès", a déclaré le PDG du CEPI, Richard Hatchett. Mais il recherche également d'autres candidats. "Nous ne voulons pas être dans une situation où nous avons [un] vaccin réussi et un événement de contamination [pendant la fabrication] pour soudainement n’avoir plus de vaccin."


Le CEPI investit à la fois dans des installations de fabrication et dans la mise en place d'essais cliniques. «En faisant les choses en parallèle plutôt qu'en série, nous espérons compresser les délais globaux», déclare Hatchett. Après avoir examiné les données de la phase I et celles des modèles animaux, le CEPI prévoit de déplacer six des huit produits dans des études plus importantes portant sur l’inocuité pour en arriver à trois qui méritent des essais d'efficacité à grande échelle qui comptent peut-être 5000 participants.

Le CEPI a moins de 300 millions de dollars dans ses coffres pour l'effort, et Hatchett estime le prix à 2 milliards de dollars. Il espère que le CEPI pourra lever cette somme auprès des gouvernements, des philanthropies privées, de l'industrie et de la Fondation des Nations Unies.

Seth Berkley, qui dirige Gavi, la Vaccine Alliance, a soutenu dans un éditorial du numéro du 27 mars de Science que le monde devait se rassembler encore plus pour rationaliser la recherche d'un vaccin COVID-19. "S'il y a jamais eu un plaidoyer pour un effort mondial coordonné de développement de vaccins utilisant une approche de" big science ", c'est maintenant", a écrit Berkley, soulignant qu'il doit y avoir un partage extraordinaire des données, une coordination des essais cliniques et un financement. "On ne peut pas faire avancer 100 vaccins", dit-il.

Moderna et J&J disent tous les deux que si tout se passe parfaitement, ils pourraient lancer un essai d'efficacité avec environ 5000 personnes d'ici fin novembre et déterminer d'ici janvier 2021 ou plus si le vaccin fonctionne. Meng dit que, selon l'approbation des organismes de réglementation chinois, Sinovac pourrait faire passer son vaccin à travers de petits tests de phase I vers la phase II d'ici juin. Mais, en raison du succès de la Chine à contrôler son épidémie, la société devra peut-être trouver un autre pays qui a une transmission élevée du SRAS-CoV-2 pour organiser rapidement un essai d'efficacité.

Haller n'a eu aucun effet secondaire grave de l'ARNm injecté dans son bras, mais se rend compte que l'étude de phase I ne déterminera pas si le vaccin est efficace. "Les chances de celui que j'ai obtenu sont-elles vraiment réelles? Je ne sais pas", dit Haller. "Ce n'est que le premier d'un grand nombre de vaccins, et c'est juste une chance que j'aie été la première."

Avec le reportage de Kai Kupferschmidt.

* Correction, 1er avril, 11 heures: un tableau de l'Organisation Mondiale de la Santé a décrit de manière inexacte le processus d'inactivation de Sinovac comme utilisant du formaldéhyde. La société inactive chimiquement le virus mais ne souhaite pas divulguer de détails.



L'intégralité de cet article est à retrouver dans la revue Science



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