• Marion Vincent

COVID 19 : mode d'action des molécules testées dans l'essai Discovery.


Les connaissances sur le coronavirus SARS-Cov2 progressent à grands pas grâce aux chercheurs du monde entier. Les principaux mécanismes viraux d'infection des cellules humaines et de réplication du virus sont désormais connus dans les grandes lignes. Décryptage des quatre processus en jeu et du mode d'action des candidats médicaments testés pour contrer la pandémie de Covid-19.



Les chercheurs du monde entier s’activent depuis janvier pour mieux comprendre le SARS-Cov2, le coronavirus responsable de la pandémie de Covid-19. Le nombre d’articles scientifiques sur le sujet a explosé ces derniers mois et pratiquement tous sont mis en accès libre afin d’accélérer les recherches et d'aider à trouver des traitements.

Un corpus de connaissances s’élabore ainsi à grande vitesse, auquel s’ajoutent celles obtenues sur les coronavirus responsables des épidémies de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) en 2003 et de MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient) en 2013-2015. Les principales étapes de l'infection des cellules humaines et de la réplication du virus sont peu à peu dévoilées, et avec elles les cibles potentielles pour des molécules médicamenteuses.




Activation de la protéine virale Spike par une protéase

humaine – le Camostat pour l'inhiber


Ces virus se caractérisent par leur couronne de protéines dites « Spike » ou S qui leur a valu leur nom de coronavirus. Comme tous les virus, ils utilisent nos cellules comme hôtes pour se reproduire. Mais, le SARS-Cov2 doit subir une étape de « priming », sorte d’activation, pour devenir infectieux. Une protéase, un type d’enzyme de notre organisme, coupe la protéine Spike afin de la rendre fonctionnelle.

« Des travaux sont en cours pour identifier cette protéase, explique Etienne Decroly, chercheur CNRS au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules à Marseille et membre de la société française de virologie. Les premières hypothèses portent sur la furine et sur la protéase transmembranaire à sérine 2 (TMPRSS2). »

Aujourd’hui, un médicament est déjà connu pour inhiber la TMPRSS2 : le Camostat. Une publication scientifique, datée du 5 mars 2020, montre que, in vitro, cette molécule permet d’empêcher le SARS-Cov2 d’entrer dans les cellules.




Accrochage sur le récepteur ACE2 et fusion avec la membrane

cellulaire – la chloroquine pour l'empêcher


Une fois la protéine Spike « primée » ou activée, elle va s'attacher à l’un des récepteurs présents à la surface de nos cellules, nommé ACE2 et impliqué, notamment, dans la régulation de la tension artérielle. « Au-delà d’attacher le virus à la cellule, le rôle de la protéine Spike est d’induire la fusion entre l’enveloppe virale et une membrane cellulaire », précise Jean Dubuisson, chercheur CNRS au centre d’infection et d’immunité de Lille.

Comme le SARS-Cov2 possède une enveloppe, il doit en effet la combiner avec la membrane de nos cellules ou de nos compartiments cellulaires pour y pénétrer. Cette étape, appelé endocytose, nécessite que la protéine Spike soit coupée à nouveau par une protéase. Là encore, la furine et la TMPRSS2 pourraient être en cause même si rien n’a encore été démontré.

Un inhibiteur de ces protéases bloquerait cette étape mais l’endocytose implique aussi des variations du pH à l’intérieur de la cellule. La chloroquine, l'antipaludéen promu comme traitement du Covid-19 par le professeur Didier Raoult, à Marseille, et qui fait partie de l'essai clinique européen Discovery, empêche ces modifications de pH et enrayerait ainsi l’entrée du virus dans la cellule.



Synthèse de l'ARN viral messager et duplication de l'ARN génomique

viral – le remdésivir pour les perturber


Lorsque le virus a pénétré dans la cellule, il libère son ARN (acide ribo-nucléique) génomique. L’ARN polymérase du virus, l'une des 16 protéines présentes dans le virus, synthétise alors l’ARN messager et des copies de l’ARN génomique qui seront utilisées pour former de nouvelles particules virales.

Une stratégie antivirale classique consiste à perturber la synthèse des ARN viraux effectuée par l'ARN polymérase du virus. En effet, certains médicaments miment les nucléotides qui composent l’ARN et peuvent les remplacer lors de la réplication des ARN du virus, induisant des erreurs dans ces ARN et aboutissant au bloquage de la réplication du virus.

Problème : les coronavirus sont les seuls virus à génome ARN qui possèdent un mécanisme de correction des erreurs. Il implique une enzyme appelée exonucléase, capable d’éliminer la plupart des analogues de nucléotides. « Un inhibiteur de cette exonucléase serait donc une molécule thérapeutique intéressante mais aujourd’hui, à ma connaissance, on n’en connait pas », se désole Etienne Decroly.

Le remdésivir parviendrait à s’insérer dans l’ARN viral tout en échappant à la vigilance de l’exonucléase virale. Ce médicament a été à l’origine développé comme traitement contre le virus Ebola. Il fait aujourd’hui l’objet de tests cliniques pour évaluer son efficacité contre le COVID-19, notamment dans le cadre de l'essai clinique européen Discovery.



Multiplication de particules virales par l'exploitation de la machinerie cellulaire – le lopinavir pour saboter l'étape finale

Une fois que le virus a synthétisé son ARN messager, il va profiter des mécanismes de nos cellules pour se reproduire. « L'ARN messager du virus utilise la machinerie cellulaire pour faire synthétiser les polyprotéines virales qu'il code », explique Etienne Decroly. Une protéase virale coupe ensuite cette polyprotéine et permet la formation de particules virales fonctionnelles.

Un autre traitement envisagé contre le COVID-19 est un inhibiteur de cette protéase virale. Ainsi, le nouveau virus ne sera pas capable d’être assemblé et de sortir de la cellule hôte : la réplication est stoppée. Ce médicament, appelé Kaletra, est un anti-VIH (le virus du SIDA). Il est composé de lopinavir, la molécule qui inhibe la protéase, et de ritonavir qui empêche le lopinavir d’être dégradé trop vite par l’organisme.

Le Kaletra fait actuellement l’objet d’un test clinique européen au même titre que le remdésivir. Dans cet essai, il sera prescrit seul ou en combinaison avec de l’interféron, une molécule qui permet de booster l’immunité.


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