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Jean-Laurent Casanova : « Les cas graves inexpliqués suggèrent l’existence de facteurs génétiques »

L’immunologiste Jean-Laurent Casanova a lancé une recherche pour mettre en évidence le rôle des variations génétiques dans la sensibilité au coronavirus. Le monde médical en apprend chaque jour un peu plus sur les modes d'action de ce virus et les différentes formes cliniques que peuvent prendre cette maladie notamment en fonction de l'âge. Pour le Professeur Jean-Laurent Casanova, pédiatre et immunologiste, membre du Conseil Scientifique du Covid-19, la prédisposition génétique joue un rôle fondamental.



Propos recueillis par Pascale Santi, publiés le 16 Avril 2020





Le professeur Jean-Laurent Casanova, co-directeur de l’Institut Imagine, Université de Paris, Inserm. Huguette&Prosper/Institut Imagine



L’épidémie de Covid-19, qui a déjà causé la mort de plus de 128 000 personnes dans le monde, touche très différemment les individus, le même pathogène pouvant être mortel chez les uns, bénin ou asymptomatique chez les autres. La prédisposition génétique joue un rôle-clé dans la résistance aux maladies infectieuses. C’est le domaine de recherche du pédiatre et immunologiste Jean-Laurent Casanova, qui dirige, avec le généticien Laurent Abel, le laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses basé à Paris (Institut Imagine, Université de Paris, Inserm) et à New York (Howard Hughes Medical Institute, Université Rockefeller). Le professeur Casanova est entré au conseil scientifique du Covid-19 lundi 23 mars.


Parmi les personnes sans facteurs de risque atteintes du Covid-19, pourquoi certaines restent-elles indemnes, tandis que d’autres développent de graves symptômes, voire décèdent ?


Notre hypothèse, depuis plus d’une vingtaine d’années pour l’ensemble des maladies infectieuses, est celle d’un facteur génétique. L’idée que les maladies infectieuses ont une base génétique a été démontrée par des études de génétique classique entre 1905 et 1945. La question qui restait en suspens est celle de l’architecture moléculaire de cette prédisposition. Depuis 1985, et plus encore depuis 1996, nous, et d’autres équipes, avons identifié de nombreuses altérations génétiques pouvant expliquer une prédisposition à des infections graves, dont l’encéphalite herpétique et les formes sévères de tuberculose et de grippe.


Dans le cas de l’infection par le SARS-CoV-2, il existe des cas rares de formes graves, allant dans certains cas jusqu’au décès, chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte bien portant et relativement jeune. Ces malades ne présentent aucun des deux grands facteurs de risque connus, le grand âge et une maladie chronique. Ces cas inexpliqués suggèrent l’existence de facteurs génétiques humains influençant la réponse au virus.


En quoi votre recherche consiste-t-elle ?


L’hypothèse est que ces malades relativement jeunes et auparavant bien portants ont une prédisposition génétique qui reste silencieuse jusqu’à la première rencontre avec le virus, puis se manifeste alors sous la forme d’une maladie grave, qui conduit le patient dans un service de réanimation. Dans cette hypothèse, c’est au moment de la rencontre avec l’agent infectieux que le phénotype se manifeste, c’est-à-dire que votre génotype, la vulnérabilité portée par vos gènes face à cet agent infectieux, est révélé. Notre but est donc d’identifier de telles variations dans notre génome qui expliqueraient des formes graves.


Plusieurs équipes, depuis vingt-cinq ans, ont déjà découvert des variations génétiques qui confèrent une vulnérabilité sélective à certaines maladies infectieuses, chez des enfants, des adolescents, ou de jeunes adultes, selon l’âge auquel la rencontre avec l’agent infectieux a lieu. On parle de variations génétiques, on parlait dans le passé de mutations, qui sont des petites différences dans la séquence de notre génome qui, collectivement, font la singularité de chacun.


Concrètement, un prélèvement sanguin est effectué pour extraire l’ADN, et procéder au séquençage du génome, qui est organisé régionalement. Les génomes des malades seront ensuite analysés un par un, mais aussi dans leur ensemble, à la recherche de variations génétiques qui pourraient être partagées par plusieurs malades. La recherche est pilotée parun consortium international, « le Covid Human Genetic Effort ».


Combien de malades avez-vous recruté ?


Nous recrutons des patients de moins de 50 ans et qui n’ont aucune maladie chronique sous-jacente, qui sont hospitalisés en réanimation. Cette étude a d’abord démarré en Chine, puis en Iran, en Europe du Sud, et maintenant dans le monde entier. Certains patients sont morts en réanimation, d’autres ont survécu, et nous avons une plus forte proportion d’hommes. Nous avons, à ce jour, enrôlé une vingtaine de malades à New York et une quarantaine à Paris. Nous cherchons particulièrement des formes familiales, qu’on appelle « multiplex » dans notre jargon, frères et sœurs, parents/enfants, cousins… et notamment des malades nés de parents consanguins ou affiliés (cousins issus de germains). Nous espérons recruter au moins 500 personnes, jusqu’à 2 000, ce qui nous permettrait d’avoir plus de puissance génétique, c’est-à-dire de détecter plus facilement des variations présentes chez plusieurs malades.


Certes, nos études peuvent se conduire sur un seul malade, et donc un seul génome. Cela peut suffire pour comprendre les bases génétiques de la maladie grave. Mais prenons un exemple, si un malade du 15e arrondissement de Paris a une mutation dans un gène A, et qu’il est difficile d’incriminer cette mutation pour diverses raisons, si vous avez trois autres malades mutés dans ce même gène A en Colombie, en Australie et en Californie, il sera plus facile d’incriminer la mutation.


De nombreux spécialistes pointent comme suspecte une porte d’entrée du virus dans les cellules humaines, le récepteur ACE2, qui ne serait pas exprimé de la même manière chez ces moins de 50 ans, partagez-vous cette hypothèse ?

Je ne suis pas cette piste de façon préférentielle. Nous procédons d’abord à un criblage complet du génome. Nous testons des hypothèses génétiques, pas des hypothèses immunologiques, au moins dans un premier temps.


Nous ne testons pas pour l’instant les récepteurs du virus, ce qui ne veut pas dire que les informations d’ordre physiologique ou pathologique notamment immunologique ou virologique ne jouent pas un rôle. Cela viendra dans un second temps, une fois l’analyse génétique effectuée, en complément de celle-ci.


Chez des adultes plus jeunes, l’évolution vers une forme sévère se fait plus tardivement, on parle de « deuxième vague » et parfois d’un emballement du système immunitaire, responsable d’un choc souvent fatal. Qu’en pensez-vous ?


Je pense que l’analyse génétique peut faire la lumière sur cette question. A la différence de l’analyse immunologique, elle n’est pas biaisée par l’infection elle-même. Une réaction immunologique observée chez un malade, pendant l’infection, et plus encore pendant la maladie, peut être la cause ou la conséquence de l’infection virale. Il est impossible de trancher. L’analyse génétique permet de remonter vers les causes.



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