• Robert Vincent

Le sérum de patients convalescents apparaît comme un traitement de premier choix pour le coronavirus

Les anticorps sanguins provenant de personnes qui ont guéri de la maladie et les hyper-immunoglobulines * deviennent des traitements de choix pour COVID-19, avec des approches d'anticorps polyclonaux recombinants** à suivre.


La prestigieuse revue scientifique Nature publie un article sur les promesses, avant l'arrivée sans doute pour plus tard, d'un vaccin permettant la prévention contre d'autres vagues de Covid-19, de traitements curatifs, lorsque la maladie est déclarée, basés sur le technique dite du plasma convalescent.



Publié par Cormac Sheridan, le 1er Mai 2020







(*Note de Covidaily : Les immunoglobulines (Ig : surtout IgM et IgG) sont des protéines jouant un rôle essentiel dans la défense de l'organisme contre les agressions. Ce sont les anticorps produits par l’organisme lors d’un contact avec un agent infectieux (bactérie, virus etc…) ou de tout corps étranger. Elles apparaissent de façon naturelle chez un patient lors du contact avec un virus par exemple. Les Hyper-Immunoglobulines (H-Ig) n’apparaissent pas de façon naturelle ; elles sont apportées à un patient afin de transférer une immunité passive spécifique pour une variété de conditions et sont utilisés pour prévenir le développement de maladies cliniques spécifiques ou diminuer les symptômes et leur gravité)

(**Note de Covidaily : Les anticorps polyclonaux correspondent à un mélange d'anticorps produits par différents clones de plasmocytes, les plasmocytes étant des lymphocytes B différenciés qui produisent des anticorps. Les anticorps polyclonaux se distinguent des anticorps monoclonaux qui, eux, regroupent un seul type d'anticorps reconnaissant un épitope spécifique de l'antigène. Un anticorps monoclonal est produit par un clone de plasmocytes. Les anticorps monoclonaux sont utilisés en médecine, et notamment en cancérologie. Chaque type d'anticorps reconnaît un épitope particulier sur un antigène. Lors d'une infection, par exemple si une bactérie entre dans l'organisme, elle présente de nombreux épitopes différents à sa surface. La bactérie déclenche alors une réponse immunitaire polyclonale, c'est-à-dire que différents clones de lymphocytes B peuvent être activés pour produire des anticorps dirigés contre la même bactérie : l'antigène étranger peut être reconnu par des anticorps différents.


Les anticorps recombinantssont uniquement produits in vitro, c’est-à-dire en loboratoire sans passer par des animaux. Pour ce faire, des micro-organismes sont génétiquement transformés, par exemple en introduisant une séquence ADN encodant l'anticorps dans le génome de la cellule hôte. Dans de nombreux cas, cela ne concerne qu'une partie des anticorps, ou divers conjugués dans lesquels le fragment d'anticorps est combiné à un autre composant protéinique (par ex., une enzyme ou une substance active pharmaceutique).






Un groupe de chercheurs universitaires américains est à l’origine d’un effort national pour encourager les personnes ayant guéri du COVID-19 à faire un don de plasma (Note de Covidaily : appelé « plasma convalescent ») , qui sera utilisé pour traiter les patients à travers le pays. Le programme portant sur le plasma convalescent a été initié par des médecins et des chercheurs de 40 institutions, dont la Mayo Clinic, l'Université Johns Hopkins, l'Université de Washington, le centre médical Einstein et la Icahn School of Medicine du Mount Sinai, entre autres, en étroite collaboration la FDA* et plusieurs partenaires industriels. Le National Health Service du Royaume-Uni a lancé en avril un programme dans ses 23 principaux centres de transfusion sanguine pour collecter le plasma convalescent en vue des tests lors des essais cliniques prévus.


(*Note de Covidaily : FDA est l'abréviation de Food and Drug Administration, service du gouvernement américain responsable de la pharmacovigilance, c'est-à-dire des études, du contrôle et de la réglementation des médicaments avant leur commercialisation.)


Dans le même temps, un consortium d'acteurs industriels - Takeda, CSL Behring, Biotest, Bio Products Laboratory, LFB, Octapharma et Microsoft - s'est réuni pour développer un produit d'anticorps polyclonal sans marque: la globuline hyperimmune (H-Ig) purifiée à partir du plasma de donneurs qui ont récupéré de COVID-19.


Ailleurs, le traitement au plasma convalescent fait peau neuve au XXIe siècle, avec deux efforts visant à capter le répertoire entier des anticorps humains développés contre le SRAS-CoV-2 dans des plateformes recombinantes:

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1- une collaboration entre SAb Biotherapeutics, CSL Behring et US Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) travaille pour introduire des chromosomes artificiels dans les bovins afin de produire des anticorps humains

2- et un effort de GigaGen pour introduire une bibliothèque d'anticorps contre le SRAS-CoV-2 dans une lignée cellulaire de mammifères.



L'objectif est d'étendre la fabrication d'anticorps polyclonaux pour produire des cocktails de traitement dirigés contre le coronavirus responsable du COVID-19. Mais, comme pour toutes les autres ripostes à la pandémie, étendre ces efforts à un niveau où ils permettraient d’avoir un impact significatif et immédiat présente un ensemble complexe de problèmes.


Les premiers rapports sur l'utilisation de transfusions de plasma convalescent pour traiter COVID-19 provenaient de quelques séries de cas plutôt que d'essais correctement contrôlés, mais leurs résultats étaient encourageants (tableau 1). Cinq patients de l’hôpital Shenzhen Third People’s Hospital de Shenzhen, en Chine, ont été traités par plasma convalescent. Parmi eux, trois ont quitté l’hôpital et les deux autres étaient stables au 25 mars, malgré l’apparation d’une insuffisance respiratoire avant la transfusion.


Une seconde étude a suivi dix patients atteints d'une maladie grave, recrutés dans trois hôpitaux de Wuhan, en Chine. En recoupant les données, trois patients avaient quitté l’hôpital et les sept autres étaient en cours de sortie. En revanche, parmi dix patients témoins appariés présentant des caractéristiques de base similaires, trois sont morts, un s'est amélioré et six se sont stabilisés - ce qui signifie que leur état ne s'est ni amélioré ni empiré.



TABLEAU 1 : ESSAIS SÉLECTIONNÉS SUR LE PLASMA CONVALESCENT DEVANT ÊTRE TERMINÉS CETTE ANNÉE


SDRA, syndrome de détresse respiratoire aiguë; CP, plasma convalescent; IgM et IgG, immunoglobulines M et G ; HbIV, immunoglobuline intraveineuse ; SOC, norme de diligence ; N/A, non disponible. Sources : ClinicalTrials.gov ; clinictrialsregister.eu ; chictr.org.cn.


Des données d’études supplémentaires en Chine et en Corée du Sud commencent lentement à circuler, mais de nombreux centres cliniques n’attendent pas l’obtention de preuves supplémentaires, étant donné l’urgence de la crise et le manque d’alternatives thérapeutiques éprouvées. « Cette option est rapidement devenue la meilleure, sans vraiment démontrer qu’elle fonctionnerait », explique Arturo Casadevall, chef du service de microbiologie moléculaire et d’immunologie à l’Université Johns Hopkins, qui a lancé les efforts américains pour déployer le plasma convalescent. « La probabilité d’un préjudice est très faible par rapport au potentiel d’efficacité », a-t’il déclaré.


Il est cependant important de déterminer la meilleure façon de développer la technique du plasma convalescent pour traiter le COVID-19. «Le monde va devoir faire face à cette question encore un peu», déclare Casadevall. «Nous devons vraiment comprendre comment utiliser les thérapies par anticorps.» Jusqu’à présent, l’accent a naturellement été mis sur les patients atteints d’une maladie grave qui n’ont plus d’options de traitement. Johns Hopkins est l’un des rares centres envisageant de se lancer dans un essai de prévention prospectif*, dirigé par le professeur agrégé de médecine Shmuel Shoham, pour évaluer si le plasma de convalescent peut conférer une immunité passive aux receveurs. « Les anticorps fonctionnent toujours mieux de manière prophylactique** ou précoce », explique Casadevall.


(* Note de Covidaily : une étude prospective est une recherche biomédicale au cours de laquelle, à partir d’une date donnée, on commence la recherche en suivant l’évolution d’une population de sujets ou de patients sélectionnés. Une étude prospective a donc une durée prévue dans le protocole de recherche. Par opposition, une étude rétrospective concerne le passé, l’évolution de quelque chose : Un examen rétrospectif de la situation. Qui se manifeste après coup, à l’évocation d’un événement : Une peur rétrospective.


** : prophylactique (ou prévention) signifie avant que la maladie n’apparaisse)


De manière encourageante, les premiers rapports provenant de Chine suggèrent que la thérapie peut également fonctionner pendant les phases ultérieures de la maladie, lorsque le syndrome de détresse respiratoire aiguë est déjà établi. Dans l’étude de Shenzhen, les patients ont reçu du plasma convalescent entre 10 et 22 jours après leur admission, et ceux de l’étude de Wuhan l’ont reçu en moyenne 16,5 jours après le début des symptômes. Au cours de l’éclosion de SRAS de 2002-2004, les patients qui ont été traités avec du plasma convalescent dans les deux semaines ont connu des résultats nettement supérieurs à ceux qui ont été traités au-delà de ce délai.


D’autres données sur l’innocuité et l’efficacité du plasma convalescent dans le COVID-19 proviendront du programme d’accès élargi des États-Unis. Cette étude ouverte à grande échelle utilisera des groupes témoins synthétiques pour comparer les résultats entre les patients qui reçoivent du plasma convalescent et ceux qui n’en reçoivent pas.


L’initiative prend rapidement de l’ampleur – au 30 avril, 2 004 sites avaient été enregistrés, 7774 patients s’étaient inscrits et 3809 d’entre eux avaient subi une transfusion. Tous les sites participants adhéreront à un seul protocole d’accès élargi convenu par la FDA américaine, et la Clinique Mayo fournira un seul comité d’examen institutionnel, supprimant la nécessité pour chaque site participant d’établir son propre conseil afin de garantir des normes appropriées pour le traitement et les données collectées.


La question restant posée est celle de savoir s’il y aura suffisamment de plasma convalescent, en particulier dans les premiers mois de la pandémie lorsque le rapport entre le nombre de patients guéri et ceux non infectés est faible.


Un point positif est que le rapport entre les donneurs et les receveurs est favorable : les patients ne reçoivent généralement qu’une ou deux unités de plasma convalescent de groupe sanguin, tandis que les donneurs donnent généralement de deux à trois unités. « Les mathématiques géométriques démontrent un rapport favorable », explique Michael Joyner, professeur d’anesthésiologie à la Mayo Clinic et directeur du programme à l’échelle nationale. « Il y a un effet d’amplification. » Environ 70% de la population est considérée comme éligible pour un don de sang. L’application de la même règle empirique à la crise actuelle suggère que 70% de ceux qui guérissent peuvent être des donneurs appropriés, mais cela représente au mieux une limite supérieure.


Les recommandations récemment publiées par la FDA recommandent un titre d’anticorps neutralisants minimum de 1 :160 (ce qui signifie qu’une dilution 1 sur 160 d’une unité de plasma donnée est efficace contre le virus) ; les récentes orientations de la Commission Européenne recommandent un titre de 1 :320. Les titres d’anticorps sont généralement testés avec un test d’immunosorbant lié à une enzyme à haut débit (ELISA), mais la plupart des sites n’ont pas encore de test SARS-CoV-2 basé sur ELISA*. « Pour le moment, nous ne faisons que supposer que cela fonctionne », explique Joyner. À terme, l’étude analysera la relation entre les résultats cliniques et les titres d’anticorps neutralisants présents dans le plasma donné.


(*Note de Covidaily : Le test ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) est un test sanguin utilisé dans le diagnostic des maladies infectieuses. Il est basé sur une technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps)


Si le plasma convalescent peut être considéré comme la première étape d’une course de relai thérapeutique, l’H-Ig (Hyper Immunoglobuline) est la deuxième.

Alors que le plasma convalescent nécessite une manipulation minimale (le dépistage des agents pathogènes et l’inactivation des agents pathogènes transmissibles (Note de Covidaily : pathogène signifie responsable de la maladie) sont les principaux processus employés ) l’H-Ig est un produit pharmaceutique standardisé, fabriqué à partir de la fraction d’anticorps purifiée. En tant que tel, il nécessite un développement clinique complet avant approbation.


« Une façon de penser la question est de considérer le plasma convalescent comme la matière première », explique Julie Kim, présidente de l’unité commerciale de Takeda pour les thérapies dérivées du plasma.

Mais le produit final diffère du plasma convalescent par sa pureté et sa composition : les H-Ig contiennent principalement la fraction d’anticorps immunoglobuline G du plasma donné, tandis que le plasma convalescent contient tout le liquide sanguin moins la fraction cellulaire. La H-Ig est donc plus concentrée et plus puissante que le plasma convalescent. « Il est cohérent, évolutif, fiable ; il peut être expédié dans le monde entier », explique Kim.


Takeda et CSL Behring, basées à Tokyo, ont créé la CoVIg-19 Plasma Alliance pour accélérer le développement d’un produit H-Ig unique sans marque pour COVID-19. Ils ont été rejoints par quatre autres sociétés de produits sanguins : Biotest, basée à Dreieich, en France ; Le laboratoire de produits biologiques, d’Elstree, au France ; Les Ulis, LFB basé en France ; et Octapharma, basée à Lachen, en Suisse. Microsoft soutient également l’initiative et a développé le CoVIg-19 Bot, un outil d’auto-dépistage pour les doneurs potentiels afin d’évaluer leur éligibilité et de localiser le centre de collecte de plasma le plus proche.

D’autres entreprises développent d'autres produits, dont Grifols, basée à Barcelone, qui produira un produit H-Ig dans ses installations de Clayton, en Caroline du Nord, et Emergent BioSolutions, qui développe à la fois un produit H-Ig humain, COVID-HIG, et un produit à base d’anticorps équins, développé à partir du plasma de chevaux immunisés avec le SRAS-CoV-2.


Il n’y a, bien sûr, aucun « passage de relai » propre (pour étendre la métaphore du relai) entre le plasma convalescent et les H-Ig ; leur utilisation se chevauchera inévitablement, même si elles deviennent disponibles à des échelles de temps différentes. « Nous croyons absolument qu’il y a de la place pour les deux. Le plasma convalescent est plus immédiat. Il nous faudra davantage de temps pour notre produit », explique Bill Mezzanotte, responsable recherche et développement chez CSL Behring. Avant la formation de l’alliance, Takeda avait pour objectif de disposer de H-Ig dans 9 à 18 mois, explique Kim. « Avec l’alliance, nous espérons raccourcir ce délai. »

Des efforts pour développer des produits recombinants de type H-Ig (Voir la note de Covidaily sur les produits recombinants en début d'article) sont également en cours. Le plus avancé est SAB Biotherapeutics, qui collabore avec CSL Behring et BARDA pour développer SAB-185, un cocktail d’anticorps humains polyclonaux obtenu à partir du plasma de bovins transgéniques immunisés avec la protéine de pointe SARS-CoV-2. La plateforme, qui consiste à introduire le complément complet des gènes d’anticorps humains sur un chromosome artificiel, a passé deux décennies en développement.



Virus et Immunoglobuline en gros plan


« Nous avons « boviné » des parties de gènes d’anticorps humains », déclare le PDG et cofondateur de SAB, Eddie Sullivan. La séquence d’acides aminés des anticorps résultants est encore entièrement humaine, mais les gènes contiennent des éléments régulateurs bovins qui optimisent leur expression dans les plasmocytes* bovins. La société suit une voie de régulation hybride ouverte à l’origine il y a plus de dix ans par Revo Biologics (anciennement GTC Biotherapeutics) pour la production d’Atryn (antithrombine humaine recombinante) dans le lait de chèvres transgéniques. Il implique le Centre de médecine vétérinaire de la FDA (CVM) et son Centre d’évaluation et de recherche biologiques. « CVM examine la plate-forme animale ; Le CBER régule le produit d’anticorps lui-même », explique Sullivan.

(*Note de Covidaily : Les plasmocytes sont une variété de leucocytes, c’est-à-dire de globules blancs. Les plasmocytes ont pour rôle de produire des anticorps pouvant neutraliser les virus, bactéries, parasites et autres éléments étrangers à l’organisme.)




SAB a déjà démontré la faisabilité de l’approche avec un autre cocktail d’anticorps, SAB-301, dirigé contre la protéine de pointe d’un autre coronavirus mortel, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV). Dans un essai de phase 1 contrôlé par placebo mené auprès de 38 volontaires sains, le SAB-301 a démontré un profil d’innocuité semblable à un placebo et, surtout, ceux qui ont reçu le cocktail n’ont développé de réponse en anticorps contre aucun de ses composants, explique Sullivan (Note de Covidaily : ce qui signifie que le SAB-301 a été bien toléré par l’organisme du receveur, sans rejet).





La préparation finale d’anticorps est hautement purifiée pour minimiser la présence de tout matériel bovin. Lorsqu’il est entièrement opérationnel, le processus de production est très efficace. «Nous hyper-immunisons les animaux, nous développons donc des titres d’anticorps très élevés contre le virus», explique Sullivan. Les animaux adultes – qui sont tous des clones du même génotype – produisent jusqu’à 45 litres par mois et des rendements en anticorps allant jusqu’à 25 grammes par litre. « Il s’agit d’un système très évolutif », explique Sullivan. SAB produit « quelques centaines » d’animaux cette année. Une fois qu’ils auront suffisamment grandi, SAB pourra commencer à augmenter la production de SAB-185, en supposant qu’il se révèle sûr et efficace. SAB prévoit de commencer les essais au début de l’été.

GigaGen, qui est soutenu par Grifols, est arrivé en scène plus récemment, et son système de production d’immunoglobulines polyclonales recombinantes à base cellulaire est à un stade de développement plus précoce. Il s’agit de capturer sur une plateforme microfluidique la totalité des populations de lymphocytes B* de cinq à dix personnes qui ont récupéré COVID-19 et montré une forte réponse immunitaire au virus. Les gènes codant pour les anticorps associés sont ensuite transférés dans une lignée cellulaire de mammifère. Le pool polyclonal résultant de cellules productrices d’anticorps est cultivé en masse, donnant naissance à un produit très diversifié et puissant contenant plusieurs milliers d’immunoglobulines polyclonales. « Nous recréons tout leur répertoire », déclare David Johnson, PDG et cofondateur de GigaGen. « Nous ne faisons aucun pari sur ce qu’est le meilleur épitope** - ou le meilleur mécanisme d’action », dit-il. « Il est vraiment difficile de savoir quels sont les facteurs particuliers qui ont conduit à la guérison de quelqu’un. »


(*Note de Covidaily : les lymphocytes sont des cellules du système immunitaire, responsable des réactions de défense de l’organisme contre les substances qu’il considère comme étrangères. On distingue les lymphocytes B, capables de se transformer en plasmocytes, et les lymphocytes T, support de l’immunité cellulaire.

** Un épitope est une partie d’un antigène pouvant être reconnue par un récepteur présent à la surface de l’anticorps spécifique qui lui correspond et qui peut stimuler la production de cet anticorps)


La pandémie de COVID-19 a accéléré les prévisions de GigaGen pour passer aux essais cliniques, mais la production des lots doit obéir aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) avant de pouvoir déposer une demande de nouveau médicament expérimental. « Notre plus gros goulot d’étranglement est de trouver un site de fabrication», explique Johnson. Il espère obtenir une place pendant l’été et vise à atteindre la pratique clinique à la fin de cette année ou au début de l’année prochaine.



Pour la grande majorité des milliers de personnes qui sont déjà décédées de COVID-19 ou qui ont souffert d’une maladie grave ayant des conséquences à long terme, toutes ces interventions arrivent trop tard. Il existe un décalage inévitable entre le début d’une pandémie et la capacité de la communauté clinique et des sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques à réagir. Mais l’effort mondial pour repousser le SRAS-CoV-2 devra se poursuivre pendant un certain temps encore.





« Les gens doivent savoir que lorsque la première vague est terminée, nous n’avons probablement atteint que la moitié des décès », explique Joyner. Les médecins traitant les patients n’ont d’autre choix que d’utiliser les meilleures outils disponibles à un moment donné. « Dans ce genre de situations, le meilleur est l’ennemi du bien », dit-il. Mais au fur et à mesure que nous progressons dans la pandémie, la base de données probantes soutenant l’utilité clinique de ces interventions s’améliorera régulièrement – et il en va de même, espérons-le, des résultats.






L'intégralité de l'article est à retrouver sur Nature

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