• Robert Vincent

Vaccin anti Covid-19 : urgence et lucidité

L'une des questions majeures face à cette pandémie de SARS-COV-2 reste celle de la mise au point, le plus rapidement possible d'un vaccin. C'est un défi considérable, à la fois médical, sur le plan de la recherche et de son innocuité , mais aussi économique. Cet article publié le 6 mars 2020 sur le JIM (Journal International de Médecine) fait le point sur ce sujet.



S’il est un sujet qui devrait faire consensus, c’est bien la nécessité de mettre au point et de développer rapidement un vaccin contre le SARS-CoV-2. C’est en effet une étape cruciale dans la lutte contre la pandémie de Covid-19, mais aussi un défi énorme auquel il existe déjà des ébauches de solution. Il faut dire qu’en l’espace d’une décennie, la communauté scientifique et l’industrie pharmaceutique ont été confrontés à des épidémies fulgurantes à H1N1, Ebola et Zika, autant de virus auxquels s’ajoute désormais le SARS-CoV-2 ce dernier s’inscrivant dans la ligne amorcée par le SARS-CoV-1 (2003) et le MERS-Cov, trois représentants de la famille des coronavirus.


Des précédents sans commune mesure avec la pandémie actuelle


Face à ces infections, il a fallu agir vite et bien. En ce qui concerne la grippe H1N1, la technologie ad hoc était déjà disponible.  Ce n’était pas le cas pour les épidémies de SARS-CoV-1, de MERS-Cov et de Zika dont les virus étaient nouveaux et dont les épidémies ont été d’amplitude et de durée insuffisantes pour permettre une réponse mondiale de grande envergure. Le cas d’Ebola est à part, puisqu’entre 2013 et 2016, un vaccin a pu être développé pendant que l’épidémie prenait de l’ampleur pour s’éteindre avant qu’une politique vaccinale ne soit mise en route. Des stocks de vaccins ont été constitués, prêts à être utilisés en cas de résurgence de l’épidémie, ce qui a été le cas récemment en République du Congo, une AMM sous condition étant accordée fin 2019 par la FDA et plusieurs pays africains.

Ces précédents sans commune mesure avec la pandémie mondiale actuelle de Covid-19 ont alerté sur la nécessité de développer de nouvelles stratégies face au risque lié à des agents pathogènes nouveaux et c’est ainsi qu’ont été créées des plateformes spécifiques communes à diverses parties prenantes : gouvernement, industrie pharmaceutique, compagnies ou startups spécialisées dans les biotechnologies etc. Le problème est de trouver des fonds pour financer une recherche dont les coûts sont faramineux et confrontés à un retour sur investissement aléatoire.


Le défi : développer un vaccin en moins de 16 semaines


Il existe une organisation non gouvernementale dénommée CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovation) et fondée par le Wellcome Trust qui inclut la Fondation Bill and Melinda Gates et la Commission Européenne, ainsi que huit pays : Allemagne, Australie, Belgique, Canada, Éthiopie, Japon, Norvège et Royaume-Uni. Son objectif est de soutenir le développement de vaccins contre cinq agents pathogènes considérés comme prioritaires dans une liste établie par l’OMS.

La CEPI vise également le développement de plateformes pour se préparer à affronter une « maladie X » sous la forme d’une épidémie émergente : c’est exactement le cas de figure de la pandémie de Covid-19. Dans l’esprit de cette organisation, il faudrait développer en moins de 16 semaines un candidat potentiel pour la vaccination et il semble que ce soit du domaine du possible pour les vaccins à base d’ARN ou d’ADN, voire les vaccins recombinants. En effet, à la différence des vaccins plus anciens, ces derniers peuvent être obtenus par synthèse sans passer par des processus plus longs que sont la fermentation ou la mise en culture.


Quelques particularités « préoccupantes » du SARS-Cov-2


Même avec des plateformes « high tech » des plus performantes et des plus rodées, -lesquelles sont nombreuses à batailler dans la course à l’innovation-la mise au point d’un vaccin dirigé contre le SARS-Cov-2 n’est pas chose aisée. Elle se heurte à trois problèmes qui en font un véritable défi mondial dans le contexte actuel, comme le soulignent les auteurs d’un article publié en ligne dans le New England Journal of Medicine du 30 mars 2020.

En premier lieu, même si les protéines spiculées qui forment l’enveloppe du virus semblent constituer un site immunogène prometteur, le choix de l’antigène et de sa configuration pose encore problème, alors qu’il est à l’évidence critique dans le succès de l’opération : faut-il cibler la protéine toute entière ou viser seulement son site de liaison à la cellule hôte, en l’occurrence le RDB (receptor-binding domain) ? Question sans réponse à l’heure actuelle.

En second lieu, les expériences précliniques menées lors de l’épidémie de SARS-CoV-1 et de MERS font craindre des complications dites immunopathologiques. Il est possible que la mise en circulation des anticorps anti-SARS-Cov-2 favorise directement ou indirectement l’exacerbation d’une pathologie pulmonaire préexistante par le biais d’une réponse lymphocytaire du type Th2 (type 2 helper T-cell). Le choix d’un adjuvant éventuel et les protocoles des essais thérapeutiques devront tenir compte de ce risque potentiel qui ne pourrait pas être que théorique.

En dernier lieu, les conditions de la protection vaccinale restent à définir car elles ne sauraient reposer sur l’expérience acquise lors des précédents que constituent les infections à SARS-CoV-1 et MERS-CoV. La durée potentielle de l’immunité naturelle et acquise est inconnue, tout autant que les modalités de la vaccination : une seule injection ? Nécessité d’un rappel et dans quels délais ?


Un essai de phase 1 débuté le 16 mars


Le développement d’un vaccin selon les méthodes classiques est en outre un processus long et coûteux, menacé d’un risque d’attrition élevé qui ne suscite guère l’enthousiasme des fabricants. Les multiples vaccins-candidats sont habituellement testés sur une longue durée en plusieurs phases afin d’éviter de persister sur une mauvaise piste et de réduire les coûts. Trop long quand l’on fait face à une pandémie menaçante. A ce modèle séquentiel classique il paraît judicieux d’en substituer un autre moins chronophage. Par exemple, dans les plateformes qui ont déjà l’expérience de la transposition des résultats à l’homme, les essais de phase 1 doivent être potentiellement entrepris en parallèle aux tests effectués chez l’animal, à conditions de disposer des modèles les plus représentatifs de la réalité clinique.

Ainsi dès que le génome du SARS-CoV-2 a été séquencé en Chine, la plateforme du CEPI s’est lancée dans la recherche rapide d’un vaccin.

Un essai de phase 1 a débuté dès le 16 mars 2020, moins de dix semaines après le dit séquençage et d’autres études de ce type sont prévues en Chine dès le début avril 2020 pour tester les premiers vaccins candidats. Pour certains d’entre eux, il est d’ores et déjà envisagé une phase 2 par les fabricants et, dans cette course contre la montre, ces derniers se lancent avant d’avoir connaissance de l’acceptabilité et du pouvoir immunogène des candidats. Au-delà, comment programmer la fabrication sur une grande échelle un vaccin dans la perspective de sa commercialisation ? Une gageure plus qu’un défi car le coût de telles opérations se chiffre en centaines de millions de dollars alors que la viabilité du produit est inconnue.


Il y a un moment où il faudra une phase 3…


Face à cette catastrophe sanitaire inédite, les technologies développées en toute hâte par ces plateformes seront-elles à la mesure d’une demande qui risque d’être énorme ? La fabrication du vaccin dans tous les pays est-elle concevable, même au prix d’un transfert de technologies et de l’adaptation des processus de production à un échelon local ? Il faudra s’assurer que le vaccin est bel et bien à la fois efficace et bien toléré avant d’aller plus avant, tout cela dans un climat d’urgence sanitaire mondiale, en sachant que les pays émergents sont ceux qui vont payer le plus lourd tribut à la pandémie, qu’il s’agisse de l’Inde ou encore des pays africains.

Toutes les opérations du développement ne sauraient donc être menées en parallèle car il y a un frein qui est celui des essais thérapeutiques de phase 3. Il y a un moment où il faudra revenir plus ou moins à l’approche séquentielle qui prendra plus de temps certes mais sans laquelle il est illusoire de songer à fabriquer des centaines de millions de doses de vaccins, voire des milliards. Les pays favorisés seraient les premiers à bénéficier de la vaccination, mais l’on ne peut ignorer la menace qui pèse sur les pays émergents, appelés à devenir l’épicentre futur de la pandémie…

A cela s’ajoute la difficulté de mener des essais randomisés dans une période de pandémie, lesquels pourraient être envisagés au mieux d’ici la fin de cette année. Face à une maladie potentiellement mortelle surtout dans les populations vulnérables de certains pays, il faudra envisager d’autres stratégies que les essais classiques contre placebo, une échappatoire étant la possibilité de tester simultanément plusieurs vaccins si tant est qu’il en existe plusieurs ou encore de comparer vaccination précoce et tardive comme dans l’étude “Ebola ça suffit!” . Des solutions complexes à la fois sur le plan logistique et statistique.


Des besoins financiers énormes


Pour y parvenir, il ne faut pas se leurrer : la CEPI et les autres organisations comparables auront besoin de soutiens financiers énormes pour finaliser le développement du ou des vaccins et assurer leur production sur une grande échelle. Les pays favorisés auront déjà du mal à suivre, à l’heure où ils sont confrontés à une crise qui menace leur stabilité tant économique que financière… Que dire des autres, victimes d’une pénurie de tous ordres …


Quand bien même la pandémie viendra à s’éteindre dans certains pays, ce qui prendra du temps, la course au vaccin devra se poursuivre méthodiquement pour éviter les résurgences. Le SARS-Cov-2 pourrait bien s’installer durablement sur la planète en passant d’un épicentre à l’autre.

Les gouvernements des pays riches confrontés à des dettes colossales auront du mal à subvenir au financement d’une politique vaccinale globale à la hauteur des enjeux, mais alors où trouver le nerf de la guerre ? «La lucidité est la brûlure la plus rapprochée du soleil», écrivait le poète René Char. Au passage, il est bon de rappeler que lucidité rime avec solidarité… et que l’une n’empêche pas l’autre, bien au contraire.


Dr Philippe Tellier


RÉFÉRENCE

Lurie N et coll. : Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed. Nicole N Engl J Med., 2020 ; publication avancée en ligne 30 mars. DOI: 10.1056/NEJMp2005630


L'article peut-être consulté dans son intégralité sur le site du JIM


NB: Quelques explications concernant les 3 phases d'essai thérapeutique:

Phase 1:

Cerner la toxicité de traitement:

A ce stade, les essais sont menés principalement sur un nombre limité de sujets sains, volontaires, sous strict contrôle médical. La molécule est testée sur une courte période. L'objectif est : - d'évaluer la sécurité d'emploi du produit, son devenir dans l'organisme, son seuil de tolérance ainsi que les effets indésirables - de définir la dose et la fréquence d'administration qui seront recommandées pour les études suivantes.


Phase 2:

Démontrer l’efficacité du traitement et définir la dose optimale.

Les essais sont réalisés sur des malades. L’objectif est de confirmer l’activité clinique préliminaire et/ou pharmacologique du médicament à la dose recommandée à l’issue de la phase I.


Phase 3:

Comparer l’efficacité du nouveau médicament au placebo ou à un médicament de référence s’il existe. Menés sur de larges populations de malades (plusieurs centaines ou milliers), ces essais sont très souvent multicentriques (menés dans de nombreux centres d'études, hôpitaux). Les essais permettent de comparer l'efficacité thérapeutique de la molécule au traitement de référence (lorsque celui-ci existe) ou bien à un placebo (lorsqu’ aucune thérapie n'existe). Généralement, ni le patient, ni l'équipe médicale ne savent quel traitement reçoit chacun des malades (essai en double aveugle) : cela permet d'écarter tout préjugé ou jugement faussé de l'une ou l'autre partie sur son efficacité ou ses effets indésirables.

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